留美十年间，吴宓对19世纪英国文学尤其是浪漫诗人作品的研究下过相当的功夫，有过不少论著。

　　1926年吴宓回国，即受聘在国立东南大学文学院任教授，讲授世界文学史等课程，并且常以希腊罗马文化，基督教文化、印度佛学整理及中国儒家学说这四大传统作比较印证。吴宓在东南大学与梅光迪、柳诒徵一起主编于1922年创办之《学衡》杂志，11年间共出版79期，于新旧文化取径独异，持论固有深获西欧北美之说，未尝尽去先儒旧义，故分庭抗议，别成一派。这一时期他撰写了"中国的新与旧""论新文化运动"等论文，采古典主义，抨击新体自由诗，主张维持中国文化遗产的应有价值，尝以中国的白璧德自任。他曾著有《吴宓诗文集》、《空轩诗话》等专著。

　　吴宓离开东大后到东北大学、清华大学外文系任教授，1929年9月钱钟书考入其父钱基博曾执教的清华大学外文系，成为吴宓的得意门生，师生间常有诗词赠答与唱和，然而1937年因钱钟书一篇书评，师生关系曾紧张了多年。

　　吴宓于1941年被教育部聘为首批部聘教授。1943-1944年吴宓代理西南联大外文系主任，1944年秋到成都燕京大学任教，1945年9月改任四川大学外文系教授，1946年2月吴宓推辞了浙江大学、河南大学要他出任文学院院长之聘约，到武昌武汉大学任外文系主任，1947年1月起主编《武汉日报·文学副刊》一年，其间清华大学梅贻琦和陈福田一再要他回去。至1949年广州岭南大学校长陈序经以文学院院长之位邀他南下，且其好友陈寅恪亦在岭南，教育部长杭立武邀他去台湾大学任文学院长，女儿要他去清华大学，而他即于4月底飞到重庆到相辉学院任外语教授，兼任梁□溟主持的北碚勉仁学院文学教授，入蜀定居了。1950年4月两院相继撤消，吴宓到新成立的四川教育学院，9月又随校并入西南师范学院历史系(后到中文系)任教。结果晚景甚为不佳。

　　1971年病重，右目失明，左目白内障严重，就只好让他回重庆养病。1977年吴宓已生活完全不能自理，只好让其胞妹吴须曼领回陕西老家终于使他得到了一些兄妹深情的照顾和温馨，延至1978年1月17日病逝老家，终年84岁。